Holding time: el estudio fija el plazo; la rutina es donde falla

Un estudio de holding time responde a una pregunta útil: hasta cuándo un intermedio o un producto a granel permanece dentro de especificación en las condiciones reales de la planta. La pregunta que suele decidir el riesgo es otra: si ese plazo se sigue cumpliendo en el piso de producción, lote a lote, cuando la producción se atrasa, el portafolio crece y el operador tiene más de un plazo que seguir al mismo tiempo.

La RDC 658/2022, en el art. 274, trata la estabilidad de intermedios y de producto a granel almacenados por períodos prolongados antes del envasado o del despacho, un recorte más estrecho que todo holding time entre etapas de la rutina. El mercado usa "holding time" de forma más amplia; para el método y el diseño del estudio, las plantas suelen anclarse también en orientación tipo OMS. La norma exige evaluar el impacto; no fija un número universal ni describe el método paso a paso. El estudio justifica el límite. El control en la rutina es lo que convierte ese límite en evidencia.

Empieza, entonces, por lo que el estudio tiene que cerrar.

Lo que el estudio debe decidir

Un protocolo de holding time no es un ejercicio genérico de peor caso. Formulaciones distintas envejecen de formas distintas, y el diseño tiene que reflejar el proceso real, no un escenario de laboratorio que la planta nunca vive.

Los puntos que el protocolo suele cerrar antes del primer muestreo:

• Cantidad de lotes y plan de muestreo, con volumen suficiente para todos los tiempos intermedios y para el tiempo acumulado entre fases. Un lote puede ser aceptable cuando el análisis de riesgo sostiene la conclusión; en muchos casos, usar un lote completo es lo que hace defendible la evidencia.
• Tiempo máximo realista de espera en rutina hasta la siguiente etapa, no un plazo "cómodo en el papel", sino el que la operación puede generar de verdad.
• Ubicación, condición de almacenamiento y tipo de recipiente iguales a los de rutina, preferiblemente bajo control de temperatura y humedad.
• Ensayos orientados a los cambios fisicoquímicos plausibles en el intervalo; evaluación microbiológica según el riesgo del producto/proceso y, cuando el protocolo la exija, en los tiempos definidos.
• Criterios de aceptación, que pueden ser más estrictos que la especificación usada en la aprobación del lote, según el riesgo.
• Métodos analíticos validados y, cuando sea posible, indicadores de estabilidad.

El informe final cierra con una evaluación crítica de los resultados y con la definición del plazo aplicable entre fases. También deja explícito si el límite entra en la rutina de inmediato o si espera resultados de la estabilidad de seguimiento. Sin esa decisión, el estudio queda como documento aprobado; la planta sigue sin regla operativa.

Holding time sin control en la rutina es un número en el informe. No es un control.

Dónde está realmente el riesgo

Con el plazo definido, el problema cambia de lugar: cada lote fabricado necesita demostrar que se respetó el plazo establecido. Superar el holding time es una desviación de calidad: exige investigación, evaluación de riesgo y, con frecuencia, incluir el lote en estabilidad de seguimiento antes de cualquier decisión de aprobación del lote para su comercialización.

El desafío no es recordar ese principio en una capacitación. Es aplicarlo cuando hay decenas de productos, tiempos distintos entre etapas, turnos que se solapan y esperas que no caben en una planilla actualizada "cuando se pueda". Sin un mecanismo automático, el control efectivo queda frágil, y la fragilidad de BPM aparece temprano en una inspección sanitaria.

Las señales de falla silenciosa suelen llegar antes de que alguien admita el problema:

• el plazo está en el informe aprobado, pero el registro de lote no muestra el reloj arrancando y terminando;
• el operador calcula de memoria o anota en un papel paralelo;
• las esperas prolongadas solo se vuelven desviación si alguien se da cuenta después;
• los tiempos intermedios de muestreo del estudio nunca se volvieron alarma en la rutina;
• productos con límites distintos comparten la misma planilla genérica.

En esos casos, el estudio hizo su trabajo. El sistema de ejecución no.

Imponer el límite en el momento del control

Si la falla está en la ejecución, la respuesta también. Imponer el holding time en la rutina pide tres capacidades del sistema, y ninguna es "un dashboard más":

1. El reloj arranca en el evento correcto (fin de etapa, aprobación del intermedio, ingreso al recipiente de espera) con sello de fecha y hora auditable, no con carga tardía.
2. El límite acompaña al material: por producto, por etapa, por condición de almacenamiento, versionado bajo control de cambios, no editable "en el lugar" por quien va apurado.
3. La superación del plazo se vuelve bloqueo o excepción, con trazabilidad de qué se evaluó, contra qué y cuándo, antes de que la etapa siguiente consuma el material.

Es el mismo desplazamiento del momento de control que busca un registro electrónico de lote (EBR) bien diseñado: de la revisión después del hecho a la ejecución mientras el lote todavía ocurre. En plantas que usan NEO EBR, la lógica es la misma: el sistema solo ayuda si el límite está en el flujo, no si el plazo existe solo en el PDF del estudio.

Lo que el estudio y el software no sustituyen

Vale dejar claro hasta dónde llega esa automatización. Ningún sistema crea un holding time defendible si el protocolo de muestreo no reflejó la rutina, si el recipiente del estudio no era el de la planta, o si el criterio de aceptación se copió de la especificación usada en la aprobación del lote sin mirar el riesgo del intervalo. El software tampoco sustituye la decisión de calidad sobre aprobar o no un lote que superó el plazo; solo hace visible el exceso a tiempo.

La integridad de datos sigue vigente: si el inicio de la espera se carga horas después, el control hereda la debilidad de esa carga. Lo mismo vale para límites demasiado holgados, que nunca se disparan, o demasiado ajustados, que enseñan a la operación a esquivar la alarma.

Preguntas antes de declarar el HT bajo control

Juntando estudio y rutina, estas preguntas suelen separar documento aprobado de control efectivo:

• ¿El art. 274 de la RDC 658/2022 está cubierto por un estudio que usó las condiciones reales de almacenamiento de la rutina?
• ¿Cada límite aprobado está en el registro de ejecución del lote correspondiente, o solo en el informe?
• ¿El operador puede seguir el plazo sin cálculo paralelo ni planilla lateral?
• ¿La superación del plazo genera una desviación con evidencia, o depende de que alguien se acuerde de mirar?
• ¿Tiempos y productos distintos están versionados, o caben en una regla genérica demasiado gruesa para ser verdadera?
• ¿Calidad acordó por escrito qué se puede aprobar, sin releer el reloj a mano, cuando el lote está dentro del HT?

La última pregunta suele ser la más aplazada, y la que aparece cuando la inspección pide el vínculo entre estudio y lote.

Cerrar el ciclo

Un holding time bien hecho no es un PDF aprobado. Es un límite que el estudio justifica y que la rutina puede imponer, evidenciar e investigar cuando falla. El estudio fija el plazo; la rutina es donde falla, o donde finalmente se vuelve control.

En su planta, ¿el holding time ya detiene la siguiente etapa a tiempo, o todavía vive solo en el informe?